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银杏叶制剂“危机”——机遇与挑战并存

发稿时间:2015-05-31

银杏树——中国独特的树种


银杏树,又名白果树、公孙树,在地球上已有1亿6千万年历史,是一种古老的植物,有“活化石”、“植物界大熊猫”之称。第四世纪冰川以后成为中国独特的树种,占80%产量。银杏树树龄可达数千年,为植物宝库中的珍品,银杏树一生无病虫害,能抵御各种灾害的侵袭。早在几千年前,我国古人就已发现了银杏叶的药用价值,《神农本草经》、《本草纲目》等药学著作中均记载有银杏叶的药用价值。传统医学应用银杏叶治疗血液循环不畅、记忆力减退以及咳嗽、哮喘等。

德国首先研究出银杏叶提取物的金标准


最早开发利用银杏叶的是德国,Schwach公司于1965年从我国进口银杏叶并从中提取有效成分黄酮和内酯,制成药剂,即金纳多®,投放德国市场和欧洲市场,主要用于脑部、周边等血液循环障碍。其研究得出了银杏叶提取物的最佳组分构成比例,即EGb761:黄酮24%,内酯6%,被认为是黄金配比,质量标准一直被沿用。之后法国研究人员发现内酯具有较强的PAF拮抗功能,Beaufour-Ipsen公司也于1975年生产出银杏叶制品,即达纳康®,用于治疗外周血管疾病与大脑功能不全,效果奇佳,非常畅销。国内外的大量研究表明,银杏叶的化学成分十分复杂,据不完全统计,从银杏叶分离出的化合物有160多种。1991年,美国哈佛大学的学者因发现银杏内酯B的分子结构而荣获诺贝尔奖,而且银杏叶在西方国家的医疗保健使用量是所有草药之冠。据悉世界各国(尤其是在法国和德国)每天有数以万计的处方,数百万的人在服用银杏叶。因此,银杏叶越来越受到医药界的关注,其药用价值对人类的影响也越来越大。

谢德隆教授发明创新工艺——结束了我国银杏提取物和制剂没有国家药品标准和自主知识产权的历史


20世纪90年代,上海市中药研究所所长谢德隆教授发现了比德国银杏叶发明专利更安全有效的组合,发明了“双重高分子材料吸附,双重固液去除”创新工艺,使提取物明确有效成分提升到50%以上,并获中、美、英、澳四国发明专利,结束了我国银杏提取物和制剂没有国家药品标准和自主知识产权的历史。经过进一步改进生产工艺、精制提纯,其质量指标是黄酮苷24%以上、游离黄酮20%以上、萜类内酯6%以上,银杏酸控制在5ppm以下的制剂,被列为第五代银杏叶制剂。为区别于其他银杏叶制剂,卫生部将其命名为“银杏酮酯”。例如北京汉典制药有限公司的“达洛特®”。银杏酮酯在美国FDA申报销售时,经检验其质量比德、法产的银杏叶制剂好,副反应小,成为国际上质量最好的银杏叶制剂。

鉴于银杏叶制剂的在心脑血管疾病领域的良好效果,国内外从未停止过对银杏叶制剂的研究。


银杏叶提取物事件


20150519日,国家食品药品监督管理总局通报称,在飞行检查中发现个别银杏叶药品生产企业存在严重违法行为,多达24家相关生产企业在列,涉及云南白药、仟源医药、方盛制药等上市公司,舆论一片哗然。

黄酮类和萜内酯类是银杏叶提取物中的主要活性成分。桂林兴达药业有限公司将银杏叶提取生产工艺由稀乙醇提取改为3%盐酸提取,可能导致提取物中的活性成分不足,破坏活性成份,并增加有毒杂质的含量。从而导致问题银杏叶提取物可能存在有效药量不足或可能含有毒物质过量的潜在风险。

截至目前,国家食药监总局已经连续发了3次通稿披露非法银杏叶提取物的调查进程,而随着事件发酵,关于银杏叶提取物、植物提取物风险的潘多拉盒子也随之打开。近日,中检院从北京市的市场上抽取了14家企业的22个银杏叶药品,发现7家企业的10个产品均不同程度存在改变生产工艺、违法添加相关物质等问题。

这次“银杏叶提取物事件”对整个行业也是一次警醒,行业的监管情况受到关注。CFDA已明确未来会对银杏叶制剂加强监督,补充检验方法,对于银杏叶制剂的产品质量要求会更加严格,且规定明年起,中药生产不得再委托提取,凡不具备中药提取能力的中成药生产企业,一律停止相应品种的生产。

而目前三次通稿均未涉及到成份中含有银杏叶的相关复方品种,也未涉及以新一代工艺生产的银杏酮酯滴丸。

据统计,银杏叶提取物分别被2000版、2002增补本、2005版一部,2010年版一部中国药典收载,而国家局网站收录相关的批准文号仅上海杏灵科技药业股份有限公司生产的第五代银杏叶制剂即银杏叶提取物——银杏酮酯,作为原料药管理,批准文号为国药准字Z20000049即除了银杏酮酯,银杏叶提取物被收入国家药品法定标准十几年以来,虽然药典标准至少经过三次修订与升级,但并没有受到国家局对其批准文号的管制。

机遇与挑战并存


对于整个行业,这次“银杏叶提取物事件”是一次挑战,它增加了人们对银杏叶制剂甚至整个中药提取物安全性的担忧,同时也对生产企业的产品质量提出了更高的要求;当然,有挑战的同时也是一次机会,因为它提高了社会对行业的监督力度,净化了行业环境,促进了生产工艺的不断规范与改进。

然而如果仅仅因为某些生产企业的违规行为就全盘否定银杏叶及其相关制剂的价值,无异于因噎废食。银杏叶制剂在心脑血管疾病领域有良好临床效果,国内外也从未停止过对银杏叶制剂的研究,其药用价值毋庸置疑。作为经过进一步改进生产工艺、精制提纯,质量最好的银杏叶制剂,银杏酮酯滴丸一直以先进的生产工艺、严格要求质量标准进行生产。就此次事件,北京汉典为保障其生产的银杏酮酯滴丸的质量做出了郑重承诺,保证其现行生产工艺与注册工艺一致,质量标准严格按国家批准执行,安全可靠。

凤凰涅槃,浴火重生。相信经过银杏叶提取物之“殇”,以后的银杏叶制剂的标准会更严格,技术要求会更高,质量会更好,患者用药也会更安全。

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